Le système immunitaire évolue sur une ligne de crête. Il défend l’organisme contre une très grande variété d’envahisseurs étrangers, des bactéries pathogènes aux virus. Dans le même temps, ce système fait preuve de retenue, en évitant d’attaquer les propres cellules et molécules de l’organisme, un processus connu sous le nom d’autotolérance. Les cellules appelées lymphocytes T régulateurs, ou T_rég, jouent un rôle essentiel dans cet équilibre immunologique. Les lymphocytes T_rég agissent comme les gardiens du système immunitaire en supprimant les globules blancs auto-réactifs et en modulant la réponse immunitaire d’une grande variété d’autres cellules immunitaires. Sans les lymphocytes T_rég, le système immunitaire peut attaquer ses propres tissus et organes, entraînant des maladies et des inflammations chroniques. Pour leurs découvertes concernant les lymphocytes T_rég, Mary Brunkow, Fred Ramsdell et Shimon Sakaguchi ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2025.

Un chef d’orchestre des réseaux transcriptionnels

Le développement et le fonctionnement des lymphocytes T_rég sont contrôlés par le facteur de transcription FOXP3 (pour Forkhead box protein P3 en anglais), un régulateur transcriptionnel essentiel qui contrôle l’expression de nombreux gènes.

FOXP3 appartient à une famille de facteurs de transcription qui partagent un motif protéique appelé tête de fourche (Forkhead box en anglais). Il a été démontré que le domaine tête de fourche se lie à l’ADN d’une manière structurellement similaire à l’histone de liaison H51. Comme cela est illustré sur la figure 1, il a été démontré que le domaine tête de fourche de la protéine FOXP3 se lie à l’ADN de différentes manières : soit sous forme d’un dimère dont les deux sous-unités se font face 2 (entrées de la banque de données des protéines (PDB) 7TDW et 7TDX), soit sous la forme d’un dimère dont les deux sous-unités sont entremêlées et alors capables de relier deux molécules d’ADN3 (entrée PDB 3QRF) 4. Les domaines supplémentaires de la protéine FOXP3 (non représentés sur la figure 1) comprennent un domaine à doigt de zinc et un domaine glissière à leucine, qui jouent des rôles importants dans l’oligomérisation et la liaison à une grande variété de partenaires régulateurs.

Régulation de l’organisation à longue distance de la chromatine

Des études biochimiques ont montré que la protéine FOXP3 peut interagir avec divers partenaires et former un grand complexe composé de centaines de facteurs. Ces facteurs comprennent des facteurs de transcription supplémentaires et des protéines impliquées dans le remodelage épigénétique de la chromatine, comme les méthyltransférases et les désacétylases. La composition des complexes FOXP3 est dynamique, changeant en réponse à des signaux et à des stimuli environnementaux.

Des études structurales récentes mettent en lumière la manière dont de grands complexes contenant la protéine FOXP3 peuvent se former. Plusieurs copies de la protéine FOXP3 peuvent se lier à des segments répétitifs d’ADN appelés ADN microsatellite, formant ainsi de longs assemblages supramoléculaires. Les protéines FOXP3 peuvent ensuite s’associer les unes aux autres de différentes manières grâce à leurs domaines tête de fourche et former des structures d’ordre supérieur très stables qui rassemblent plusieurs molécules d’ADN (comme illustré sur la figure 2, entrée PDB 9D2L) 1. Les chercheurs supposent que les ponts d’ADN formés par FOXP3, à la fois de grande taille et flexibles, jouent un rôle important dans la stabilisation de boucles de chromatine au niveau de milliers de locus dispersés dans le génome, façonnant ainsi la transcription de manière globale dans les cellules T_rég 2.

IPEX : une maladie dévastatrice

La perte ou le dysfonctionnement de la protéine FOXP3 provoque une maladie connue sous le nom de syndrome IPEX (syndrome de dérèglement immunitaire-polyendocrinopathie-entéropathie lié à l'X). Le syndrome IPEX est une maladie dévastatrice et souvent mortelle, qui se manifeste par une multitude de troubles auto-immuns affectant presque tous les organes du corps. Plus de 70 mutations du gène FOXP3 peuvent provoquer le syndrome IPEX. Bon nombre de ces mutations se trouvent dans le domaine en tête de fourche et ont un impact sur la stabilité de la protéine FOXP3 et sur sa capacité de liaison à l’ADN et/ou à des partenaires protéiques.

Des mutations conduisant au syndrome IPEX

Pour aller plus loin

1. En plus d’un domaine en tête de fourche, la protéine FOXP3 possède également un domaine à doigt de zinc. Apprenez-en davantage sur les autres protéines à doigt de zinc.

2. Découvrez d’autres facteurs de transcription dans d’anciens articles de la molécule du mois, par exemple dans l’article consacré aux facteurs de transcription Oct et Sox, ainsi que dans des articles consacrés aux récepteurs nucléaires, notamment le récepteur des œstrogènes, celui des glucocorticoïdes ou encore celui de la vitamine D.

3. Découvrez les interférons, des protéines qui participent également à la défense immunitaire innée.

4. Découvrez d’autres travaux récompensés par le prix Nobel et présentés dans la PDB.