Introduction

Les virus sont responsables de 25 % des maladies infectieuses émergentes humaines (Jones et al., 2008). Les exemples les plus connus sont l’épidémie de grippe espagnole de 1918 et du VIH (virus de l’immunodéficience humaine) depuis les années 80. L’émergence correspond à l’apparition d’un nouveau pathogène dans un hôte donné (Domingo, 2010), qui peut dans certains cas conduire à une épidémie, voire à une pandémie. Une ré-émergence correspond à la réapparition d’un pathogène après une période d’absence. Pike et al., (2010) ont défini 5 stades dans la transformation d’un virus animal en un virus humain, présentés en Figure 1. Le passage d’un stade à l’autre n’est pas inéluctable et requiert un certain nombre d’adaptations permises par la plasticité des génomes viraux (Domingo, 2010).

Réservoirs viraux

Lors de l’émergence d’un nouveau virus chez l’Homme, l’hôte d’origine du virus, qu’il soit le réservoir principal dans la nature, ou bien une espèce dite intermédiaire, est dans la grande majorité des cas de nature non humaine, ce sont les virus dits zoonotiques (Figure 2A). Ils peuvent être transmis directement à l’Homme, comme les virus foamy, ou spumavirus, d’origine simienne (SFV), ou faire intervenir plusieurs espèces hôtes qui sont alors qualifiés d’espèces intermédiaires. C’est le cas de nombreux virus tel que le virus Ebola dont le réservoir naturel semble être la chauve-souris (Leroy et al., 2005), et pour lequel la transmission à l’Homme s’effectue via l’infection de primates non humains (Morse et al., 2012). La mise en évidence du réservoir naturel d’un nouveau virus émergent est une étape importante dans la compréhension du virus. Des études sur l’origine du MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome – Coronavirus), ont permis d’obtenir, grâce à des méthodes de séquençage à haut-débit, la séquence du génome viral entier dans un laps de temps très restreint, de dater l’apparition du virus et de le comparer à d’autres souches virales zoonotiques. La recherche du réservoir naturel du virus a alors pu être orientée vers des espèces de chauve-souris puis vers l’existence potentielle d’une espèce intermédiaire, comme le dromadaire (Cotten et al., 2013).

Les virus émergents peuvent aussi être non-zoonotiques. C’est le cas du poliovirus, qui aurait émergé à partir de coxsackievirus de type A infectant l’Homme, par accumulation de mutations (Figure 2B) et un changement dans le tropisme cellulaire (capacité à infecter un type cellulaire) (Jiang et al., 2007). En effet, alors que les coxsackievirus de type A infectent la peau et les muqueuses, les poliovirus peuvent infecter le système nerveux central notamment les motoneurones et la moelle épinière.

L’identification des réservoirs viraux permet de mieux appréhender les modes de transmission des virus à l’Homme et ainsi de pouvoir mettre en place des mesures prophylactiques (préventives) pour éviter tout risques épidémiques ou stopper une épidémie préexistante. Dans le cas du SRAS, dont l’épidémie a touché majoritairement les pays d’Asie du Sud-Est, l’identification de la civette palmiste à masque (Paguma larvata) comme hôte intermédiaire a permis de stopper l’épidémie par la fermeture des marchés animaliers (Flanagan et al., 2012).

Le passage d’un virus à un nouvel hôte reste cependant un événement rare (Figure 2G), il existe des barrières d’espèces qui limitent l’infection d’un nouvel hôte par un virus.

Barrières d’espèces et adaptations au nouvel hôte

Lors de son introduction dans un nouvel hôte, le virus est confronté à des barrières d’espèces qui sont constituées par des différences entre l’hôte initial et le nouvel hôte. Les molécules de l’hôte qui interfèrent avec le cycle viral sont appelées facteurs de restriction. Par exemple, la tétherine, est une molécule présente dans la membrane des cellules de mammifères qui participe à la barrière d’espèce entre le chimpanzé et l’Homme pour le VIS (virus de l’immunodéficience simienne, dont dérive le VIH) car elle diffère au niveau de son domaine transmembranaire dans ces deux espèces. Au cours des différents sauts d’espèces qui ont marqué l’émergence des 3 groupes de VIH-1 (M, N et O), ces virus se sont adaptés de façon différente à la tétherine pour chacun des 3 passages du chimpanzé à l’Homme. La protéine Vpu du VIH-1 M a ainsi acquis une activité anti-tétherine humaine optimale, qui pourrait expliquer son succès évolutif et son caractère pandémique, tandis que les autres groupes de VIH-1, N et O qui présentent respectivement une adaptation sub-optimale ou absente à l’inhibition de la tétherine humaine, ne sont pas pandémiques (Sauter et al., 2009).

Cependant la transmission inter-espèce de certains virus ne semble pas nécessiter d’adaptation (Figure 2F). Ainsi, les virus de l’hépatite E du porc et de l’Homme sont capables d’infections croisées et sont génétiquement très proches (Goens & Perdue, 2004).

Après qu’un virus a franchi la barrière d’espèce, il peut acquérir des propriétés qui lui permettent de se maintenir dans son nouvel hôte, tout en échappant aux pressions sélectives naturelles ou artificielles (anticorps neutralisants, molécules antivirales). Il s’agit de modifications génétiques qui surviennent au cours des étapes majeures du cycle réplicatif du virus et qui sont fixées dans la population car favorables aux virus qui les possèdent (Domingo, 2010) (Figure 2E). Les virus influenza pandémiques, notamment H1N1 de 1918 (grippe espagnole) et de 2009 présentent des substitutions d’acides aminés au niveau de la séquence de leurs glycoprotéines de surface (hémagglutinine HA et neuraminidase NA), par rapport aux virus aviaires dont ils sont issus. Ces mutations sont à l’origine d’un équilibre fonctionnel entre les activités de liaison et de libération des deux protéines du virus, qui pourrait participer à son adaptation à l’hôte humain (Xu et al., 2012). D’autres virus, comme le VIH ou le virus de l’hépatite B, sont connus pour avoir présenté une augmentation de leur valeur sélective (fitness) via l’acquisition d’une résistance antivirale en trois étapes : la sélection des variants de la quasi-espèce les moins sensibles aux drogues testées ; l’acquisition de mutations additionnelles augmentant la résistance souvent tributaires d’une diminution de la valeur sélective, en l’absence de médicaments ; et enfin l’accumulation de mutations compensatoires, rétablissant une capacité réplicative élevée chez certains variants résistants (Nijhuis et al., 2009).

Variabilité et émergence

Les quasi-espèces virales forment un réservoir dynamique de variants génétiques (Figure 2B) jouant un rôle à toutes les étapes de l’émergence. Cette variabilité génétique découle de l’action cumulée des mutations, recombinaisons ou réassortiments des génomes viraux (Figure 3).

Ces mutations se produisant en permanence, elles maintiennent des sous populations sélectionnables lors de l’introduction d’un virus dans un nouvel hôte (Domingo, 2010). Elles permettent par exemple de faire face aux pressions de sélections, qu’elles soient naturelles ou artificielles comme l’adaptation du VIH-1 aux facteurs de restrictions (Sauter et al., 2010) ou aux antiviraux (Charpentier et al., 2004).

Facteurs favorisant l’émergence virale

L’émergence ou la ré-émergence d’un virus est un phénomène multifactoriel, favorisé par la perturbation d’un ou plusieurs facteurs au sein d’un écosystème.

Elle peut être issue d’un bouleversement des niches écologiques des animaux hôtes, entraînant un contact favorisé avec l’être humain (Figure 2C). La déforestation par exemple, augmente le risque de contact avec des animaux sauvages potentiellement infectés (Wolfe et al., 2005). Dans certains cas les contacts privilégiés sont aussi le fruit de comportements sociaux. Dans des régions du Cameroun, les hommes chassent et consomment des singes, dont certains sont infectés par le foamy virus. Ces pratiques culturelles augmentent le risque de transmission des singes à l’Homme (Subramanian, 2012), en augmentant notamment les risques de blessures profondes, portes d’entrées du foamy virus chez l’Homme (Betsem et al., 2011). Dans le cas de virus transmis par des insectes vecteurs, des changements dans leurs aires de répartition peuvent également favoriser l’émergence de virus dans la population humaine. Ces dernières décennies, la migration des moustiques Aedes aegypti et Aedes albopictus (le moustique tigre) vers les zones urbaines ont conduit à l’émergence du virus Zika et du virus Chikungunya chez les humains. En conséquence, l’augmentation de la fréquence des infections humaines a permis la sélection de variants génétiques plus efficaces de ces virus à l’origine des récentes épidémies (Weaver & Forrester, 2015). L’émergence virale est également favorisée par de nouveaux comportements à l’échelle mondiale. Du fait de la mondialisation, les flux de personnes se sont accrus, facilités et accélérés, permettant alors une meilleure dissémination des virus. Le MERS-CoV par exemple, endémique du Moyen-Orient, a été importé en Europe par des patients transportés en avion (Mailles et al., 2013).

Enfin, l’émergence virale peut être due à un défaut d’hygiène et de couverture vaccinale et médicale. On a constaté depuis le début du conflit en Syrie la ré-émergence de la poliomyélite infantile causée par une souche de poliovirus sauvage endémique du Pakistan (Arie, 2013).

Conclusion

L’émergence virale est un phénomène naturel, dynamique et perpétuel soutenu par la diversité génétique des virus. L’introduction, l’établissement et la dissémination de nouveaux virus est la conséquence d’une adaptation virale efficace.

D’importants évènements pandémiques ont mis en lumière le rôle clef des animaux dans les stades précoces de l’émergence virale chez l’Homme. Ce qui a conduit au concept One Health, qui suppose que si l’on contrôle le virus dans le réservoir animal, s’il existe et est connu, par effet ricochet l’hôte humain se trouve alors être protégé (Rubin et al., 2013). Ainsi la vaccination des renards en Europe de l’Ouest a permis d’éradiquer les cas de rage humaine dans les pays ayant mis en place un programme de vaccination efficace du réservoir sauvage (Freuling et al., 2013).

Cependant tous les virus émergents ne sont pas pandémiques. Certains ne passent pas la barrière d’espèce, restreints par des facteurs spécifiques du nouvel hôte, tandis que d’autres avec une valeur sélective faible induisent uniquement des infections humaines sporadiques comme certaines souches de virus influenza (Xu et al., 2012). Mieux comprendre les mécanismes d’émergences, les réservoirs et la dynamique des populations de virus, permettra une meilleure réponse aux futures émergences virales humaines.

Ce travail a été initié dans le cadre d’un projet de master 2, en coordination avec le Dr Marion Desdouits de l’Institut Curie.

Bibliographie

• Arie S. (2013). Polio outbreak leads to calls for a “vaccination ceasefire” in Syria. BMJ (Clinical research ed.), 347, 66.
• Betsem E., Rua R., Tortevoye P., Froment A. & Gessain, A. (2011). Frequent and recent human acquisition of simian foamy viruses through apes’ bites in central Africa. PLoS pathogens, 7(10), e1002306.
• Charpentier C., Dwyer D. E., Mammano F., Lecossier D. & Hance A. J. (2004). Role of Minority Populations of Human Immunodeficiency Virus Type 1 in the Evolution of Viral Resistance to Protease Inhibitors. Journal of Virology, 78(8), 4234–4247.
• Cotten M., Lam T. T., Watson S. J., Palser A. L., Petrova V., Grant, P. & Nastouli E. (2013). Full-Genome Deep Sequencing and Phylogenetic Analysis of Novel Human Betacoronavirus. Emerging infectious diseases, 19(5), 736–742.
• Domingo E. (2010). Mechanisms of viral emergence. Veterinary research, 41(6), 38.
• Flanagan M. L., Parrish C. R., Cobey S., Glass G. E., Bush R. M. & Leighton T. J. (2012). Anticipating the species jump : surveillance for emerging viral threats. Zoonoses and public health, 59 (3), 155–63.
• Freuling C. M., Hampson K., Selhorst T., Schröder R., Meslin F. X., Mettenleiter T. C. & Müller T. (2013). The elimination of fox rabies from Europe : determinants of success and lessons for the future. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences , 368(1623), 20120142.
• Goens S. D. & Perdue M. L. (2004). Hepatitis E viruses in humans and animals. Animal health research reviews / Conference of Research Workers in Animal Diseases , 5(2), 145–56.
• Holmes E. C., Ghedin E., Miller N., Taylor J., Bao Y., George K. S. & Taubenberger, J. K. (2005). Whole-Genome Analysis of Human Influenza A Virus Reveals Multiple Persistent Lineages and Reassortment among Recent H3N2 Viruses. PLOS Biology, 3(9), e300.
• Jegouic S., Joffret M., Blanchard C., Riquet F. B., Colbere-garapin F., Rakoto-andrianarivelo M. & Delpeyroux F. (2009). Recombination between Polioviruses and Co-Circulating Coxsackie A Viruses : Role in the Emergence of Pathogenic Vaccine-Derived Polioviruses. PLoS Pathogens, 5(5), e1000412.
• Jiang P., Faase J. A. J., Toyoda H., Paul A., Wimmer E. & Gorbalenya A. E. (2007). Evidence for emergence of diverse polioviruses from C-cluster coxsackie A viruses and implications for global poliovirus eradication. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , 104(22), 9457–62.
• Jones K. E., Patel N. G., Levy M. A., Storeygard A., Balk D., Gittleman J. L. & Daszak P. (2008). Global trends in emerging infectious diseases. Nature, 451(7181), 990–3.
• Leroy E. M., Kumulungui B., Pourrut X., Rouquet P., Hassanin A., Yaba P. 1 Swanepoel, R. (2005). Fruit bats as reservoirs of Ebola virus. Nature, 438(7068), 575–6.
• Liu Y., Wang C., Mueller S., Paul A. V, Wimmer E. & Jiang, P. (2010). Direct Interaction between Two Viral Proteins, the Nonstructural Protein 2C ATPase and the Capsid Protein VP3, Is Required for Enterovirus Morphogenesis. PLoS Pathogens, 6(8), e1001066.
• Mailles A., Blanckaert K., Chaud P., Van Der Werf S., Lina B., Caro V. & Che D. (2013). First cases of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) infections in France, investigations and implications for the prevention of human-to-human transmission, France, May 2013. European communicable disease bulletin, 18(24).
• Morse S. S., Mazet J. A. K., Woolhouse M., Parrish C. R., Carroll D., Karesh W. B., & Daszak P. (2012). Prediction and prevention of the next pandemic zoonosis. Lancet, 380, 1956–65.
• Nijhuis M., Van Maarseveen N. M. & Boucher C. A. B. (2009). Antiviral resistance and impact on viral replication capacity : evolution of viruses under antiviral pressure occurs in three phases. Handbook of experimental pharmacology, (189), 299–320.
• Pike B. L., Saylors K. E., Fair J. N., Lebreton M., Tamoufe U., Djoko C. F. & Wolfe N. D. (2010). The origin and prevention of pandemics. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America , 50(12), 1636–40.
• Rubin C., Myers T., Stokes W., Dunham B., Harris S., Lautner B. & Annelli J. (2013). Review of Institute of Medicine and National Research Council Recommendations for One Health Initiative. Emerging Infectious Diseases, 19(12), 1913–1917.
• Sauter D., Schindler M., Specht A., Landford W. N., Kim K., Votteler J., & Hatziioannou T. (2010). The evolution of pandemic and non-pandemic HIV-1 strains has been driven by Tetherin antagonism. Cell Host Microbe, 6(5), 409–421.
• Sauter D., Schindler M., Specht A., Landford W. N., Mu J., Kim K., & Kirchhoff F. (2009). Article Tetherin-Driven Adaptation of Vpu and Nef Function and the Evolution of Pandemic and Nonpandemic HIV-1 Strains. Cell Host & Microbe, 6, 409–421.
• Subramanian M. (2012). Zoonotic disease risk and the bushmeat trade : assessing awareness among hunters and traders in Sierra Leone. EcoHealth, 9(4), 471–82.
• Tran T. N. H., Nakagomi T. & Nakagomi O. (2013). Evidence for Genetic Reassortment between Human Rotaviruses by Full Genome Sequencing of G3P [4] and G2P [4] Strains Co-circulating in India. Tropical Medicine and Health, 41(1), 13–20.
• Weaver S. C., Forrester N. L. (2015). Chikungunya : Evolutionary history and recent epidemic spread. Antiviral Research, 120, 32-39.
• Wolfe N. D., Daszak P., Kilpatrick A. M. & Burke D. S. (2005). Bushmeat hunting, deforestation, and prediction of zoonoses emergence. Emerging infectious diseases, 11(12), 1822–7.
• Xu R., Zhu X., Mcbride R., Nycholat C. M., Yu W., Paulson J. C. & Wilson I. A. (2012). Functional Balance of the Hemagglutinin and Neuraminidase Activities Accompanies the Emergence of the 2009 H1N1 Influenza. Journal of Virology, 86(17), 9221–9232.