Les lipoprotéines sont des particules constituées de protéines et de lipides qui se déplacent dans la circulation sanguine et assurent le transport de différents lipides, notamment les triglycérides, le cholestérol et les phospholipides. Les tissus de l’ensemble de l’organisme utilisent ces graisses dans des fonctions essentielles, comme la synthèse et le maintien des bicouches lipidiques. Cependant, les concentrations de ces lipoprotéines dans la circulation sont soigneusement régulées et différents problèmes de santé peuvent survenir si les lipoprotéines s’accumulent.

Un système de distribution des graisses

Le parcours de la plupart des lipoprotéines commence dans le foie, où des cellules spécialisées produisent et libèrent des particules appelées lipoprotéines de très basse densité (VLDL) qui contiennent des triglycérides, du cholestérol (et des dérivés du cholestérol), des phospholipides, ainsi que de protéines appelées apolipoprotéines. Lorsque les VLDL circulent dans le sang, les cellules des différents tissus prélèvent les triglycérides, qui sont alors stockés ou utilisés comme source d’énergie, ce qui réduit progressivement la taille de ces particules et modifie leur composition. Ce processus transforme finalement les VLDL en lipoprotéines de faible densité (LDL), qui sont plus riches en cholestérol que les VLDL. La composition protéique de la lipoprotéine change également, car différentes apolipoprotéines sont échangées ou éliminées de la particule au cours de la circulation. Toutefois, l’apolipoprotéine B-100 (ou ApoB100), qui est une grande protéine amphipathique formant une structure en forme de ceinture, représentée en orange sur la figure 1 (entrée de la banque de données sur les protéines (PDB) 9BDT), reste étroitement liée à la particule tout au long de son parcours de VLDL à LDL.

Les LDL qui circulent finissent par retourner dans le foie, où elles sont absorbées et décomposées par les cellules hépatiques. Ces cellules expriment des récepteurs LDL spécialisés (représentés en violet et rose sur la figure 1) qui reconnaissent et se lient à l’apolipoprotéine B-100 1. Une fois liée, la particule de LDL est absorbée par endocytose par la cellule.

La libération des LDL

L’environnement acide à l’intérieur de l’endosome1 déclenche la libération de la particule de LDL. Ce processus se produirait par protonation du récepteur des LDL, ce qui diminuerait son affinité pour la particule de LDL et augmenterait son affinité pour lui-même 2. Le récepteur des LDL se replie sur lui-même, comme le montre la figure 2 (entrée PDB 1N7D), et libère la particule LDL dans la lumière de l’endosome. La particule de LDL est ensuite acheminée vers le lysosome ou d’autres compartiments cellulaires, tandis que le récepteur des LDL est recyclé vers la membrane plasmique.

Une adaptation à la taille

Lorsqu'une particule de VLDL est libérée pour la première fois par les cellules hépatiques, elle mesure environ 30 à 60 nm de diamètre et est remplie de triglycérides. Lorsqu’elle est transformée en LDL et absorbée par endocytose, sa taille est réduite à environ 20 nm. De manière surprenante, tout au long de ce parcours, l’apolipoprotéine B-100 reste étroitement enroulée autour de la lipoprotéine, s’adaptant à la taille changeante de la particule. Des découvertes récentes, grâce à une approche de modélisation intégrative – combinant des données de cryomicroscopie électronique, des prédictions structurales et des simulations de dynamique moléculaire – révèlent l’origine de cette flexibilité. L’apolipoprotéine B-100 est notamment formée d’une ceinture β1 qui peut s’ajuster en se resserrant ou en se relâchant, ses extrémités glissant l’une sur l’autre et s’adaptant à la particule lorsque la taille de celle-ci diminue 2. Des régions flexibles, situées entre les brins β qui constituent la ceinture β, peuvent se plier et interagir avec d’autres segments de la protéine lorsque la particule est petite. Ces interactions sont réversibles et leur rupture déplie la structure globale de la protéine, ce qui lui permet de s’adapter à des particules plus grandes. Cette flexibilité structurale permet à l’apolipoprotéine B-100 de rester enroulée autour de la lipoprotéine lorsque celle-ci change de taille et de composition.

Des mutations à l’origine de l’hypercholestérolémie familiale

Pour aller plus loin

1. Les apolipoprotéines ont inspiré l’ingénierie des nanodisques, qui constituent un outil clé pour l’étude structurale des protéines membranaires. Vous pouvez retrouver un article à ce sujet : Molecule of the month : Nanodiscs and HDL.
2. Vous pouvez observer une représentation de la manière dont les lipides sont stockés dans les gouttelettes lipidiques des cellules sur cette illustration de David S. Goodsell.