Le système immunitaire est formé de l’ensemble des cellules et des molécules qui protègent notre organisme contre les éléments qui lui sont étrangers, en particulier les agents infectieux comme les bactéries et virus. Parmi tous les types cellulaires impliqués dans le maintien de l’immunité, une population particulière joue un rôle crucial contre les infections intracellulaires (dont font partie les infections virales) : les lymphocytes T CD8 (Figure 1).

Lors d’une infection de l’organisme par un virus, les lymphocytes T CD8 naïfs (i. e. n’ayant jamais rencontré d’antigène) spécifiques des antigènes viraux sont activés dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate, tissus lymphoïdes associés aux muqueuses), prolifèrent et se différencient en lymphocytes T CD8 effecteurs, également appelés lymphocytes T cytotoxiques. Ces cellules ont pour principale fonction de tuer les cellules infectées en sécrétant des protéines effectrices (e. g. granzymes et perforine) qui induisent la lyse des cellules cibles. Suite à leur différenciation dans les organes lymphoïdes secondaires, les lymphocytes T cytotoxiques migrent jusqu’au site de l’infection et tuent les cellules infectées, conduisant à l’élimination du virus. Une fois leur action terminée, 90 % des lymphocytes T CD8 effecteurs meurent tandis que les cellules restantes se différencient en lymphocytes T CD8 mémoires.

Différentes populations de lymphocytes T CD8 mémoires

Les lymphocytes T mémoires ont plusieurs spécificités qui les distinguent des cellules naïves :

• Ils sont capables de s’auto-renouveler et de se maintenir sur le long terme en l’absence d’antigène.
• Ils ont des propriétés migratrices accrues et sont notamment capables de circuler dans les tissus périphériques non-lymphoïdes (peau, poumon, intestin…).
• Ils ont des fonctions effectrices améliorées en termes de cytotoxicité et de sécrétion de cytokines (des petites protéines agissant sur leurs cellules cibles pour en réguler l’activité, jouant un rôle majeur au sein du système immunitaire).

Ces propriétés permettent aux cellules mémoires de protéger l’organisme sur le long terme, à travers des réponses plus rapides et plus efficaces en cas de ré-infection par un pathogène.

Néanmoins, malgré l’existence de caractéristiques communes à tous les lymphocytes T CD8 mémoires, ces cellules ne forment pas une population homogène. En effet, différentes sous-populations de lymphocytes T CD8 mémoires ont été caractérisées, et se distinguent notamment par leur mode de circulation et leurs principales fonctions. Les deux premières populations à avoir été décrites en 1999 sont les lymphocytes T CD8 mémoires centraux (T_CM) et effecteurs (T_EM) (Sallusto, 1999) (Figure 2). Les T_CM sont dits centraux car ils sont localisés au niveau des organes lymphoïdes secondaires (qui sont les organes « centraux » où se mettent en place les réponses immunitaires), où ils se maintiennent sur le long-terme en s’auto-renouvelant. Ces cellules n’ont pas d’activité effectrice directe, mais sont en revanche capables de se différencier rapidement en lymphocytes T effecteurs en cas de ré-infection. Quant à la deuxième sous-population, les T_EM, ils circulent entre le sang et les tissus périphériques. Comme leur nom l’indique, ils ont des fonctions effectrices accrues, à savoir plus rapides et plus efficaces que celles des lymphocytes T effecteurs générés lors de la primo-infection.

Quelques années plus tard, au début des années 2000, un troisième type de lymphocytes T CD8 mémoires a été identifié. Jusqu’alors, la communauté scientifique savait que des cellules mémoires pouvaient se trouver au sein des tissus périphériques et les considérait comme étant des T_EM. Cependant, des expériences de parabiose chez la souris ont permis de remettre en cause ce postulat (Klonowski et al., 2004 ; Schenkel & Masopust, 2014). Ces expériences consistent à relier les circulations sanguines et lymphatiques de deux animaux, ici des souris, puis à analyser la localisation des cellules des deux organismes après un certain temps. Dans ces conditions, certaines populations de cellules s’équilibrent entre les deux animaux : ce sont les cellules circulantes. En revanche, d’autres cellules restent dans leur tissu d’origine et ne migrent pas entre les deux organismes : ce sont les cellules résidentes des tissus. Ces lymphocytes particuliers, caractérisés par la suite comme ayant un phénotype mémoire, ont alors été baptisés T_RM, pour lymphocytes T mémoires résidents des tissus (Figure 2).

Propriétés des T_RM

Localisation

Les T_RM ont été initialement identifiés dans l’intestin, avant d’être mis en évidence dans de nombreux tissus comme la peau, le poumon, le système nerveux ou le tractus génital (Cauley & Lefrançois, 2013). Ce type cellulaire est prépondérant au sein des tissus non-lymphoïdes, où il peut constituer jusqu’à 90 % des lymphocytes résidents (Steinert et al., 2015). À titre d’exemple chez l’Homme, on estime à 10 milliards le nombre de lymphocytes T dans le poumon en l’absence d’inflammation, ce qui équivaut au nombre de lymphocytes circulant dans le sang (Chiu & Openshaw, 2015).

Mise en place et maintien au sein du tissu

Les T_RM dérivent de précurseurs lymphocytaires entrés dans les tissus au cours de la primo-infection, qui y sont restés et se sont différenciés sur place. Selon le tissu considéré, différents facteurs peuvent contribuer à la mise en place de cette population. Dans la peau par exemple, ce sont des cytokines qui jouent un rôle majeur dans l’établissement des T_RM (Mackay et al., 2013), alors que dans le poumon et le système nerveux, ce sont les antigènes viraux qui réalisent cette fonction (Khan et al., 2016 ; Wakim et al., 2015 ; Wakim et al., 2010).

Une fois différenciés au sein du tissu, les T_RM expriment divers marqueurs à leur surface qui les distinguent des autres sous-populations de lymphocytes T non-résidentes des tissus. Ces molécules sont CD69 (une lectine, marqueur d’activation lymphocytaire) et CD103 (une molécule d’adhérence, l’intégrine αE). Ces deux protéines de surface jouent un rôle majeur dans la biologie des T_RM, en favorisant leur rétention et leur survie au sein du tissu. Ainsi, plus que de « simples » marqueurs de surface des T_RM permettant aux immunologistes de repérer ces cellules, CD69 et CD103 sont les deux molécules clés à l’origine du pouvoir résidentiel de ces lymphocytes mémoires. Outre ces deux protéines, on peut également noter que la survie des T_RM est dépendante de facteurs externes présents au sein du tissu de résidence, comme la cytokine IL-7 (Cui et al., 2015). Cependant, et de façon remarquable, la survie des T_RM varie grandement selon le tissu où ils sont localisés. En effet, les T_RM de la peau peuvent s’y maintenir pendant plusieurs mois (Jiang et al., 2012 ; Mackay et al., 2012), contrairement aux populations pulmonaires qui décroissent au cours du temps jusqu’à devenir indétectables sept mois après infection (Slütteret al., 2017 ; Wu et al., 2014). Cette perte des T_RM du poumon semble d’ailleurs intrinsèque à ce tissu, et pourrait être liée à une nécessité d’empêcher des réponses inflammatoires trop fortes qui pourraient endommager le tissu pulmonaire et altérer la fonction respiratoire de cet organe (Van Braeckel-Budimir & Harty, 2017).

Fonctions

Les tissus périphériques comme la peau ou le poumon sont en contact direct avec le milieu extérieur : ce sont de véritables portes d’entrée pour les pathogènes. De par leur position stratégique au sein des tissus, les T _RM pourraient donc constituer une première barrière protectrice contre les infections, en initiant des réponses rapides en présence d’un pathogène. Cette hypothèse fut confortée par plusieurs études, et premièrement par l’observation que les T_RM se déplacent au sein des tissus et interagissent avec d’autres cellules, favorisant la détection de potentiels agents infectieux (Ariotti et al., 2012). Cependant, l’activité effectrice des T_RM et les réponses de ces cellules en cas de ré-infection sont restées inconnues pendant encore plusieurs années. C’est seulement en 2014 que la publication d’un article dans Science a permis d’élucider le mode d’action de cette population cellulaire (Schenkel et al., 2014). Dans cet article, les auteurs réalisent leurs expériences sur la souris. Ils infectent tout d’abord les animaux avec un virus pour générer des T_RM sur le site infecté, ici le tractus génital femelle. Puis, en phase mémoire, ils ré-immunisent les animaux au niveau du tractus génital pour activer les T_RM et étudier leurs réponses. Les chercheurs démontrent ainsi qu’après ré-immunisation, les T_RM activés sécrètent une cytokine appelée interféron-γ, qui induit l’expression de molécules d’adhérence par l’endothélium vaginal et le recrutement d’autres cellules immunitaires tels que les lymphocytes B. Outre ce recrutement, les auteurs mettent en évidence que la sécrétion de cytokines par les T_RM promeut l’activation d’autres populations de cellules immunes (e. g. cellules dendritiques, cellules natural killer). Finalement, cette double action des T_RM entraîne l’élimination du pathogène, montré indétectable chez les souris quelques jours après infection, uniquement lorsque les T_RM sont spécifiquement activés et sécrètent des cytokines. Ainsi, les T_RM jouent un rôle de sentinelle au sein des tissus : via leur sécrétion de différentes cytokines, ils favorisent le recrutement et l’activation d’autres cellules immunitaires et la mise en place de réponses effectrices efficaces capables d’éliminer l’agent infectieux (Figure 3).

Ces résultats clés sur les fonctions des T_RM ont ensuite été complétés par d’autres études. En particulier, plusieurs publications ont montré que ces lymphocytes entraînent des modifications généralisées au niveau du site infecté, mais aussi à l’échelle de tout l’organisme, en induisant l’expression de gènes antiviraux et antibactériens (Ariotti et al., 2014 ; Kadoki et al., 2017). En parallèle, Kadoki et ses collègues montrent qu’une infection au niveau de la peau induit la génération de T_RM non seulement sur le site infecté, mais également au sein d’organes plus distants tels que le poumon ou le foie. Ainsi, en plus d’activer et de recruter d’autres cellules du système immunitaire, les T_RM favorisent la mise en place d’un état anti-infectieux au niveau de l’organisme entier, entraînant une protection efficace contre les pathogènes intracellulaires, notamment les virus (Figure 3).

Implication des T_RM en vaccination

Cette découverte des T_RM et de leur rôle protecteur contre les pathogènes intracellulaires ont des implications prometteuses dans la recherche vaccinale.

Tout d’abord, la découverte de facteurs responsables de la mise en place et du maintien des T_RM au sein des tissus ouvre la voie au développement de nouveaux vaccins. À titre d’exemple, une équipe australienne a montré que la présentation des antigènes aux lymphocytes T CD8 par les cellules dendritiques résidentes du poumon induit la génération de T_RM au sein de cet organe, capables de protéger efficacement contre le virus de la grippe (Wakim et al., 2015). Cependant, nous avons vu précédemment que dans le cas des T_RM pulmonaires, ces cellules ne persistent pas sur le long terme. Des connaissances supplémentaires sur les facteurs impliqués dans leur longévité pourraient permettre de concevoir des vaccins protecteurs pendant plusieurs années. Des recherches à ce sujet sont en cours et montrent des résultats encourageants : par exemple, la ré-infection de souris par le virus de la grippe augmenterait de dix fois le nombre de T_RM pulmonaires (Slütter et al., 2017). Ces différentes études visant à développer de nouvelles stratégies vaccinales semblent donc prometteuses dans la lutte contre les infections grippales.

En parallèle, il pourrait être intéressant de déterminer si les T _RM seraient capables de conférer une protection efficace contre d’autres maladies infectieuses humaines posant d’importants problèmes de santé publique (e. g. SIDA, herpès, malaria…), et si des vaccins efficaces contre ces pathologies pourraient alors être élaborés. Cependant, la mise en place de telles études chez l’Homme soulève des questions éthiques et pratiques : en particulier, les T_RM n’étant pas des cellules circulantes, des biopsies sont nécessaires pour identifier et isoler ces lymphocytes. Néanmoins, ces barrières pratiques ne sont pas insurmontables. En effet, une étude clinique chez l’Homme a pu être réalisée dans laquelle les auteurs montrent que les T_RM pourraient jouer un rôle protecteur contre la malaria, propriété qu’ils utilisent pour développer une stratégie vaccinale prometteuse contre cette maladie (Ishizuka et al., 2016).

Cependant, la conception de nouveaux vaccins basés sur les T_RM nécessite de prendre en considération les potentiels effets indésirables que pourraient causer ces cellules. En effet, plusieurs études récentes ont montré que des maladies inflammatoires chroniques comme le psoriasis pourraient être associées à la présence de T_RM dans les tissus enflammés (Mueller & Mackay, 2016). Une bonne connaissance du mode d’action de ces cellules reste donc indispensable pour éviter tout effet secondaire pouvant être provoqué par un type de vaccination générant des T _RM.

Ainsi, depuis ces dernières années, des travaux de recherche considérables ont permis de montrer que les T_RM constituent une sous-population majeure de lymphocytes T CD8 mémoires. En effet, en plus de former une proportion majoritaire des cellules mémoires au sein des tissus, ces lymphocytes jouent un rôle crucial contre les agents pathogènes en constituant une première barrière protectrice en cas de ré-infection. Néanmoins, notre connaissance des T_RM est loin d’être complète : de nouvelles études restent nécessaires pour mieux comprendre le fonctionnement de ces cellules et permettre d’améliorer notre protection contre les maladies infectieuses, notamment via la conception de nouveaux vaccins.

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