Utiliser les prédateurs naturels des bactéries pour lutter contre les infections résistantes aux antibiotiques.
Les bactéries comptent parmi les formes de vie les plus prospères sur Terre, occupant pratiquement toutes les niches écologiques imaginables. On les trouve en très grand nombre dans les océans, dans les déserts et même dans les nuages. Plus de 30 000 milliards de bactéries sont présentes dans votre corps. Malgré cette abondance stupéfiante, les bactéries sont elles-mêmes surpassées en nombre par des organismes encore plus petits : les virus bactériens, appelés bactériophages ou phages. Pour chaque espèce bactérienne, il existe souvent de nombreuses espèces de bactériophages capables de l’infecter spécifiquement.
Les bactériophages infectent les bactéries en se fixant sur des molécules à la surface de celles-ci et en injectant leur matériel génétique à l’intérieur de la cellule. Une fois à l’intérieur, ils détournent la machinerie cellulaire bactérienne et produisent de nouvelles particules virales. Par la suite, la cellule infectée éclate, libérant de nombreux nouveaux bactériophages capables d’infecter les bactéries voisines. Cependant, certains bactériophages sont capables de s’intégrer discrètement dans le génome bactérien et de rester en dormance jusqu’à ce qu’ils soient activés par un stimulus externe.
Diversité virale
Le bactériophage E217 est un myophage qui infecte Pseudomonas aeruginosa, un agent pathogène naturellement résistant aux antibiotiques. Il a été utilisé dans un cocktail expérimental développé pour traiter les infections à Pseudomonas. L’illustration a été construite à partir des entrées de la base de données des protéines (PDB) 8frs, 8eon, 8fuv et 8fvh. Les fibres de la queue, dont la structure n’a pas pu être déterminée expérimentalement, ont été schématisées.
Les bactériophages sont classés en fonction de leur morphologie et du type de matériel génétique qui constitue leur génome. La grande majorité d’entre eux, estimée à plus de 95 % des bactériophages connus, sont des bactériophages à ADN double brin dotés d’une queue. Ces bactériophages ressemblent à des modules lunaires microscopiques, avec une tête contenant le matériel génétique, reliée à une queue qui permet de reconnaître et d’infecter les cellules bactériennes. Les bactériophages à queue se divisent en trois grands groupes morphologiques. Les siphophages possèdent des queues longues, souples et non contractiles. Les myophages ont des queues contractiles qui fonctionnent presque comme des seringues moléculaires, injectant le matériel génétique à l’intérieur de la bactérie hôte. Les podophages se distinguent par leurs queues courtes. Des exemples de chacun de ces bactériophages sont illustrés dans cet article. Le bactériophage E217 est un myophage qui infecte la bactérie Pseudomonas aeruginosa 1 ; il est représenté sur la figure 1. Le siphophage JBD30 2, qui infecte également P. aeruginosa, et le podophage Andhra 3, qui infecte la bactérie Staphylococcus epidermidis, sont représentés sur la figure 2.
Le traitement des infections bactériennes par les bactériophages
L’émergence de bactéries multirésistantes est devenue l’une des menaces les plus graves pour la santé publique au XXIe siècle. Les antibiotiques, autrefois considérés comme des médicaments miraculeux, perdent de leur efficacité, les bactéries développant des mécanismes de résistance plus rapidement que l’on ne parvient à découvrir de nouveaux médicaments. À l’échelle mondiale, les infections résistantes aux antibiotiques sont responsables de millions de décès chaque année.
À gauche, le bactériophage JBD30 est un siphophage qui infecte P. aeruginosa en se fixant aux pili, sortes de poils situés à la surface de la bactérie. Cette illustration a été construite à partir des entrées PDB 8rkc, 8rkb, 8rk9, 8rk8, 8rk7, 8rk6, 8rk5 et 8rk4. À droite, le bactériophage Andhra est un podophage qui infecte la bactérie Staphylococcus epidermidis. Cette illustration a été construite à partir des entrées PDB 8egt, 8egs, 8egr et 8ej5.
Les antibiotiques classiques perdant de leur efficacité, les chercheurs ont redoublé d’efforts pour mettre au point d’autres approches pour le traitement des infections bactériennes, notamment avec le recours aux bactériophages pour éliminer de manière sélective les bactéries pathogènes. Bien que la phagothérapie puisse sembler être une innovation récente, des traitements à base de bactériophages étaient largement disponibles dans le monde entier entre les années 1920 et 1940. L’enthousiasme pour l’utilisation des bactériophages thérapeutiques s’est toutefois estompé, les résultats s’étant révélés peu concluants et la pénicilline ainsi que d’autres antibiotiques ayant été largement adoptés.
L’intérêt pour la phagothérapie a toutefois connu un regain ces dernières années, notamment à la suite de succès dans des cas d’utilisation compassionnelle chez des patients atteints d’infections résistantes aux antibiotiques qui mettaient leur vie en danger. Il existe actuellement des dizaines d’essais cliniques en cours ou prévus dans le monde entier pour étudier les phagothérapies.
Cocktails de bactériophages
Malgré son potentiel prometteur, la phagothérapie se heurte à plusieurs défis majeurs qui ont freiné sa généralisation en milieu clinique. Contrairement aux antibiotiques à large spectre, qui peuvent éliminer simultanément de nombreuses espèces bactériennes, la plupart des bactériophages sont extrêmement spécifiques. Un type donné de bactériophage peut n’infecter qu’une seule espèce bactérienne, voire seulement certaines souches au sein de cette espèce. Cette spécificité peut être un avantage, car elle permet de cibler les bactéries pathogènes sans perturber les microorganismes bénéfiques. Cependant, cela signifie également qu’un traitement efficace doit correspondre étroitement à l’infection du patient.
Les bactériophages identifient leurs hôtes bactériens grâce à des interactions entre les protéines de liaison aux récepteurs, situées sur la queue du bactériophage, et des molécules spécifiques présentes à la surface de la bactérie. Pour certains bactériophages, les scientifiques ont identifié précisément les récepteurs bactériens impliqués. Pour la plupart des autres, cependant, les molécules cibles restent inconnues et difficiles à prédire. Par conséquent, les traitements efficaces nécessitent souvent des cocktails de bactériophages soigneusement conçus, c’est-à-dire des mélanges de plusieurs bactériophages sélectionnés spécifiquement pour attaquer les bactéries à l’origine de l’infection d’un patient. Ces cocktails réduisent le risque que les bactéries développent rapidement une résistance.
Les scientifiques mènent des recherches actives pour améliorer l’efficacité des phagothérapies. Cela inclut des efforts visant à modifier génétiquement les bactériophages afin d’élargir leur spectre d’action et de les aider à contourner les systèmes de défense bactériens. D’autres études examinent comment la phagothérapie peut compléter les antibiotiques traditionnels dans le traitement des infections bactériennes.
Découvrir comment les bactériophages parviennent à reconnaître leurs bactéries hôtes
La plupart des bactériophages reconnaissent les cellules hôtes grâce à l’interaction spécifique entre les protéines de liaison aux récepteurs (ou RBP), situées à l’extrémité de leur queue ou de leurs fibres caudales, et les protéines ou d’autres molécules, comme des sucres, présentes à la surface de la cellule hôte. Vous pouvez examiner de plus près quelques exemples de protéines RBP de bactériophages liées à des protéines bactériennes hôtes en vous rendant sur la page de l’article d’origine (en anglais), et en cliquant sur l’onglet JSmol de la section Exploring the structure. Le premier exemple montre la protéine RBP du bactériophage T5 se liant au transporteur FhuA de la bactérie E. coli (entrées PDB 8a8c et 8b14) 12. Le deuxième exemple montre le domaine de liaison au récepteur de la protéine RBP du bactériophage λ, appelée gpJ, se liant à la porine LamB de la bactérie Shigella sonnei (entrée PDB 8xcj) 3. Le troisième exemple montre la liaison de la protéine RBP de la queue du bactériophage Oekolampad au translocon LptDE, provenant de la bactérie Shigella flexneri (entrée PDB 9rpt) 4. Dans tous les cas, la protéine RBP du bactériophage est représentée en magenta et le récepteur bactérien en blanc sur la figure 3.
À gauche, la protéine RBP du bactériophage T5 liée au transporteur FhuA d’Escherichia coli. Au centre, la protéine RBP gpJ liée à la porine LamB de Shigella sonnei. À droite, la protéine de la queue du bactériophage Oekilampad liée au translocon LptDe de Shigella flexneri. Les illustrations ont été construites à partir des entrées PDB 8a8c et 8b14, 8xcj et 9rpt.
Pour aller plus loin
- Vous pouvez découvrir la structure du bactériophage phiX174, un bactériophage qui infecte E. coli. Le phiX174 produit une petite protéine, appelée protéine E, qui joue un rôle essentiel dans la libération du bactériophage hors de la cellule bactérienne. Une traduction de l’article d’origine est disponible sur le site Planet-Vie : Le complexe YES de phiX174.
- L’une des stratégies utilisées par les bactéries pour lutter contre les bactériophages consiste à utiliser des enzymes de restriction qui coupent l’ADN étranger.
- Les bactéries peuvent développer une résistance aux antibiotiques de différentes manières, et bon nombre de ces mécanismes ont été décrits dans d’anciens articles de la rubrique de la molécule du mois consacrée à ce phénomène de résistance. Vous pouvez découvrir les antibiotiques aminoglycosides, comme la streptomycine, les β-lactamines comme la pénicilline (dont une traduction est disponible sur le site Planet-Vie : la bêta-lactamase en action), et comment les bactéries y deviennent résistantes. Un article sur la résistance aux antibiotiques est également disponible sur le site Planet-Vie.
- Découvrez de plus près le cycle de vie du bactériophage T4 dans une illustration de David Goodsell.
Ce texte correspond à la traduction par Cédric Bordi de l’article Molecule of the Month : Therapeutic Phage 1 écrit par Janet Iwasa en juin 2026 sur le site PDB-101, le portail éducatif de la base de données sur les protéines (PDB).
Crédits
Cet article est publié en partenariat avec le site PDB-101, le portail éducatif de la base de données sur les protéines (PDB).
